Den efterlängtade uppföljaren till kultförklarade Boondock Saints. Efter första filmen har båda bröderna McManus och deras far flyttat tillbaka till Irland där de lever ett tillbakadraget liv. De får dock veta att en präst hittas mördad i en kyrka i deras gamla kvarter i USA. Kroppen är arrangerad så att man ska tro att det är dem (the Saints) som utfört dådet. Detta för bröderna tillbaka till staterna där de får hjälp av en ny sidekick som kallas för Romeo. Samtidigt är en ny FBI-agent dem på spåren och frågan är nu - kommer hon hjälpa dem likt hennes föregångare (spelad av Willem Dafoe), eller blir hon deras fall?