Сезон по-прежнему был посвящен хирургической ординатуре пяти молодых интернов, которые пытаются найти баланс между вызовами своей конкурентной карьеры и трудностями, определяющими их личную жизнь. Действие происходило в вымышленной больнице Сиэтл Грейс, расположенной в городе Сиэтл, штат Вашингтон. В то время как в первом сезоне акцент был сделан главным образом на неожиданном влиянии операционного поля на главных героев, во втором представлен подробный взгляд на личное прошлое каждого персонажа, сосредоточив внимание на последствиях, которые их решения оказывают на их карьеру. На протяжении всего сезона появлялись новые сюжетные линии, включая любовный треугольник между Мередит Грей, Дереком Шепардом и Эддисон Монтгомери, главную сюжетную линию сезона. Также большое развитие получила сюжетная линия, включающая отношения Иззи Стивенс с пациентом Денни Дюкеттом, что привело к одобрению критиков и положительному отклику фанатов.