Na de ontsnapping uit z'n inrichting is seriemoordenaar Dr. Hannibal Lecter inmiddels al jaren ondergedoken in Florence. Een oud-slachtoffer van Lecter probeert hem terug te lokken naar Amerika, om wraak te kunnen nemen. Hij gebruikt hiervoor het enige waar Lecter in geïnteresseerd is: FBI-agente Clarice Sterling.