La saison quatre est sans conteste la saison charnière, avec en fil rouge la grossesse de Lois, qui va accoucher de son cinquième garçon dans un épisode d’anthologie. Malcolm est en pleine crise d’adolescence et vit une grande histoire avec la jeune Nikki, Francis trouve un travail de régisseur dans un ranch du Texas dans lequel il emménage avec sa femme Piama, et Hal gère seul l’absence de Lois partie chez sa sœur pour sa grossesse.